Odpowiednie i wczesne postępowanie w hiperamonemii wymaga dokładnego zrozumienia stanu, jego patofizjologii i diagnozy oraz dostępnych podejść terapeutycznych.

Hiperamonemia jest stanem zagrażającym życiu, który dotyka pacjentów w każdym wieku.

Hiperamonemia jest stanem metabolicznym, konsekwencją zaburzeń cyklu mocznikowego, charakteryzującym się nadmiarem amoniaku we krwi. (Häberle 2011)

Stężenie amoniaku w ludzkim osoczu jest mikromolowe (µM) i zależy od wielu czynników, w tym wieku pacjentów (Tabela 1). (Häberle 2011)

Poziomy amoniaku we krwi i tkankach są podwyższone u dotkniętych chorobą osób i mogą wynosić > 1000 µM. (Häberle 2011; Roth 2014)

Tabela 1: Stężenia amoniaku w osoczu (Häberle 2011)
	Prawidłowe stężenia amoniaku w osoczu (µmol/l)
Noworodki	50–159
Niemowlęta i dzieci	24-48
Dorosłe kobiety	11-48
Dorośli mężczyźni	15-55

Wątrobowy cykl mocznikowy jest głównym szlakiem dla wydalania zbędnego azotu (amoniaku). W przybliżeniu 80% wydalanego azotu jest w postaci mocznika (Burton 2000).

Choroby metaboliczne, które powodują hiperamonemię mogą występować ze względu na niedobory enzymów, które są zaangażowane w metabolizm i wydalanie azotu (przeważnie defekty cyklu mocznikowego, np. niedobór syntazy N-acetyloglutaminianu [NAGS]) lub ze względu na wtórne hamowanie enzymu, gdzie metabolity/toksyny hamują funkcję cyklu mocznikowego lub powstrzymują dostarczanie odpowiedniej energii dla jego prawidłowego funkcjonowania (np. kwasice organiczne [OA]).

Niedobór NAGS

Syntaza N-acetyloglutaminianu (NAGS) jest enzymem mitochondrialnym kluczowym dla funkcjonowania cyklu mocznikowego. (Roth 2014) Niedobór NAGS definiuje się jako całkowity lub częściowy brak enzymu NAGS i jest jednym z zaburzeń cyklu mocznikowego, które powoduje hiperamonemię. (Roth 2014)

Niedobór NAGS jest wrodzoną wadą metabolizmu przenoszoną w sposób autosomalny recesywny. (Roth 2014) Niedobór NAGS prowadzi do braku NAG, który służy jako allosteryczny aktywator pierwszego enzymu cyklu mocznikowego, syntetazy karbamoilofosforanowej. (Roth 2014) Patrz figura 1.

Kwasice organiczne

Kwasice organiczne są różnorodną grupą zaburzeń charakteryzujących się wydalaniem nieaminowych kwasów organicznych w moczu, ze względu na dysfunkcję określonego etapu w katabolizmie aminokwasów, zwykle jest to wynik niedoboru aktywności enzymu w tym etapie. (Seashore 2009)

Kwasice organiczne powodują wtórną hiperamonemię i są wrodzonymi wadami metabolizmu, które są głównie autosomalne i recesywne.

Klasyczne kwasice organiczne obejmują: (Seashore 2009)

• Kwasicę metyloamonową (MMA)
• Kwasicę izowalerianową (IVA)
• Kwasicę propionową (PA)

Przyczyny hiperamonemii

Hiperamonemia może rozwinąć się tuż po narodzinach (o wczesnym początku) lub w dzieciństwie, w wieku dojrzewania lub w dorosłości (o późnym początku) i może być dziedziczna lub nabyta. (Crisan 2014)

Przyczyną postaci dziedzicznych są wrodzone wady metabolizmu i można je podzielić na hiperamonemie pierwotne, charakteryzujące się obniżoną aktywnością cyklu mocznikowego (np. ze względu na niedobór enzymu syntazy N-acetyloglutaminianu (NAGS)) i hiperamonemie wtórne, powodowane przez obniżoną aktywność enzymów, które nie są częścią cyklu mocznikowego (np. kwasice organiczne). (Crisan 2014)

Przyczyny hiperamonemii nabytej można podzielić na procesy, które zwiększają produkcję amoniaku (takie jak pełne odżywianie pozajelitowe, krwotok żołądkowo-jelitowy lub odprowadzanie moczu) lub obniżone usuwanie amoniaku (takie jak ostra niewydolność wątroby, przetoki wrotno-systemowe lub niektóre leki). (Crisan 2014)

Częstość występowania

Zaburzenia cyklu mocznikowego są rzadkie, a ogólną częstość występowania szacuje się jako 1:35 000 urodzeń. (Summar 2013) Jednak eksperci sugerują, że wartości te mogą być zaniżone ze względu na niewystarczającą diagnozę, nieprawidłową diagnozę i niewiarygodny/brak programów badań przesiewowych u noworodków. (Häberle 2012)

Szacuje się, że kwasice organiczne mają podobną ogólną częstość występowania wynoszącą 1:29 000–65 000. (Hoffmann 2004)

Niedobór NAGS

Niedobór NAGS jest najrzadszym z wrodzonych zaburzeń cyklu mocznikowego z tylko garstką przypadków opisanych na całym świecie. W ciągu 30 lat do 2011 zidentyfikowano 42 pacjentów z 28 rodzin, z których u 34 zdiagnozowano niedobór NAGS i 8 było rodzeństwem, którzy zmarli bez dokładnej diagnozy. (Ah Mew i Caldovic 2011)

Szacowana częstość występowania niedoboru NAGS wynosi < 1 na 2 miliony osób w Unii Europejskiej. (Summar 2013)

Kwasice organiczne

W Europie, ogólna częstość kwasic organicznych wynosi między 1:29 000–1:65 000 (Tabela 3). (Hoffmann 2004)

Tak jak w przypadku zaburzeń cyklu mocznikowego, rzeczywista częstość występowania kwasicy propionowej może być wyższa niż opisywana, ponieważ wiele zgonów noworodkowych może być powodowanych przez nieudokumentowane acydopatie, i ponieważ mogą występować łagodne postaci choroby. Szacunki częstości występowania kwasicy propionowej w populacjach zachodnich wahają się od 1:50 000 do 1:500 000 urodzeń, a ogólną częstość występowania uważa się jako ~ 1:100 000 do 150 000. (EIMD: Kwasica propionowa). Szacunki częstości występowania kwasicy metylomalonowej w populacjach zachodnich wahają się od 1:48 000 do 1:61 000 urodzeń, a częstość występowania IVA ma zakres od 1:62 500 żywych urodzeń w pewnych częściach Niemiec do 1:250 000 w Stanów Zjednoczonych. (EIMD: Kwasica metylomalonowa; EIMD: Kwasica izowalerianowa)

Tabela 3. Częstość występowania kwasic organicznych (Hoffmann 2004; EIMD: Kwasica propionowa; EIMD: Kwasica metylomalonowa; EIMD: Kwasica izowalerianowa)
Kwasice organiczne	Szacowana częstość występowania
Ogółem	1:29 000–1:65 000
Kwasica propionowa	1:100 000–1:150 000
Kwasica metylomalonowa	1:48 000–1:61 000
Kwasica izowalerianowa	1:62 500–1:250 000

Bibliografia

Ah Mew N i Caldovic L. N-acetylglutamate synthase deficiency: an insight into the genetics, epidemiology, pathophysiology, and treatment. Appl Clin Genet 2011;4:127–135.

Ah Mew N, Lanpher BC, Gropman A, et al. Urea Cycle Disorders Overview. 2003 Apr 29 [aktualizacja 9 kwietnia 2015]. W: Pagon RA, Adam MP, Ardinger HH, et al., red. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2015. Dostępne na: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1217.

Burton BK. Urea cycle disorders. Clin Liver Dis. 2000;4(4):815-30.

Caldovic L, Morizono H, Tuchman M. Mutations and polymorphisms in the human N-acetylglutamate synthase (NAGS) gene. Hum Mutat 2007;28:754–9.

Crisan E. Hyperammonemia. Medscape [Internet] kwiecień 2014. Dostępne na: http://emedicine.medscape.com/article/1174503.

EIMD. European registry and network for Intoxication type Metabolic Diseases. Kwasica propionowa. http://www.e-imd.org/en/healthcare-professionals/individual-conditions/organic-acidurias/pa/index.phtml.

EIMD. European registry and network for Intoxication type Metabolic Diseases. Kwasica metylomalonowa http://www.e-imd.org/en/healthcare-professionals/individual-conditions/organic-acidurias/mma/index.phtml.

EIMD. European registry and network for Intoxication type Metabolic Diseases. Kwasica izowalerianowa http://www.e-imd.org/en/healthcare-professionals/individual-conditions/organic-acidurias/iva/index.phtml.

Häberle J. Clinical practice: the management of hyperammonemia. Eur J Pediatr 2011;170:21–34.

Häberle J, Boddaert N, Burlina A, Chakrapani A, Dixon M, Huemer M, et al. Suggested guidelines for the diagnosis and management of urea cycle disorders. Orphanet J Rare Dis 2012;7:32.

Hoffmann. Frequencies of inherited organic acidurias and disorders of mitochondrial fatty acid transport and oxidation in Germany. Eur J Pediatr 2004;163:76–80.

Roth K. N-Acetylglutamate Synthetase Deficiency. Medscape [Internet] listopad 2014. Dostępne na: http://emedicine.medscape.com/article/941090.

Seashore MR. The Organic Acidemias: An Overview. 27 czerwca 2001 [aktualizacja 22 grudnia 2009]. W: Pagon RA, Adam MP, Ardinger HH, et al., red. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2015. Dostępne na: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1134.

Summar ML, Koelker S, Freedenberg D, Le Mons C, Haberle J, Lee HS, et al. The incidence of urea cycle disorders. Mol Genet Metab 2013;110:179–80.